Génétique du chien 3.0 : Maladies génétiques simples

La prévalence des maladies génétiques chez nos chiens est un problème connu et de longue date dont la difficulté est double.  Tout d’abord, nous avons des chiens qui sont malades à cause d’une maladie génétique.  Ensuite, nous avons des chiens en parfaite santé, mais qui sont porteurs d’une mutation causant une maladie.  Ces animaux porteurs peuvent nous donner des animaux malades dans les générations futures. Nous pouvons identifier les animaux malades relativement facilement, mais l’identification des animaux porteurs est plus problématique.  Si nous voulons éliminer les maladies génétiques au sein de nos races de chiens, nous devons pouvoir identifier les animaux porteurs.

Il existe actuellement plus de 200 maladies génétiques décrites chez le chien pour lesquels le gène et la mutation à l’origine de la maladie ont été identifiés. Pour de nombreuses mutations, la maladie génétique est restreinte à une seule race ; celles-ci sont souvent plus récentes, survenant après l’établissement de la race (généralement au cours des 100 à 150 dernières années). Certaines mutations peuvent même être limitées à une lignée ou à un pedigree particulier au sein d’une même race. D’autres mutations sont plus répandues et sont à l’origine de maladies que l’on retrouve chez plusieurs races. Ces mutations ont tendance à être plus anciennes, étant apparues avant ou au début de l’établissement de la structure de la race moderne des chiens. Un exemple de mutation récente serait la mutation PRA-type 1 observée chez les Épagneuls nains continentaux (Papillons), mais pas chez les autres races de chiens. Un exemple de mutation plus ancienne serait celle causant une hypersensibilité aux médicaments (MDR1) que l’on trouve dans les races de type Colley. La myélopathie dégénérative, que l’on trouve chez plus de 180 races de chiens, est un bel exemple de mutation très répandue.

Les concepts de génétique de base sont présentés dans la rubrique intitulée « Génétique du chien 1.0 : Concepts de base ».

 

(N)ormal et (M)uté

Quelques définitions sont maintenant nécessaires pour nous aider à mieux comprendre les maladies génétiques chez le chien. Utilisons la lettre N pour représenter la version normale, naturelle ou « sauvage » d’un gène et la lettre M pour représenter la version mutée du gène. Puisque nous avons deux copies de chacun de nos gènes (l’une de notre mère, l’autre de notre père), nous obtenons les possibilités suivantes :

N/N     homozygote normal (« type sauvage », « clear », non muté, ne compte aucune mutation)

M/N    hétérozygote (porteur, muté simple, une copie de la mutation en question)

M/M   homozygote muté (double muté, deux copies de la mutation en question)

 

Dominant et récessif

Nous pouvons désormais faire quelques généralisations utiles sur les maladies génétiques chez les chiens. Plusieurs maladies génétiques du chien (mais pas toutes) impliquent un gène et une mutation.  On dit alors que ces maladies suivent une génétique simple ou mendélienne.  Un grand nombre de maladies génétiques chez le chien (mais pas toutes) sont causées par des mutations autosomiques récessives. Une mutation autosomique n’est pas liée aux chromosomes sexuels de l’animal, de sorte qu’une maladie autosomique génétique pourrait autant affecter les femelles que les mâles. Nous pouvons utiliser les termes dominant et récessif pour décrire des mutations génétiques, des traits ou des maladies ; ils sont comme les deux faces d’une même pièce génétique.  Une maladie ou un trait génétique dominant se manifeste toujours, alors qu’une maladie ou un trait génétique récessif est caché ou masqué par la version dominante de l’ADN et ne se révèle qu’en l’absence de celle-ci. La version dominante de l’ADN est généralement (mais pas toujours) la version normale, non mutée ou de type sauvage.

 

Maladies génétiques dominantes

Les maladies génétiques simples, dominantes ou récessives, se manifestent différemment au sein d’une population, d’un pedigree ou d’une portée.  Les mutations pour les maladies génétiques dominantes sont honnêtes : vous obtenez ce que vous voyez. Les maladies génétiques dominantes affectent, en moyenne, la moitié des chiots dans une portée ou des chiens dans le pedigree.  En règle générale, l’animal affecté possède une copie de la mutation en question et se trouve également à être l’animal porteur (M/N). L’un ou l’autre des parents d’un animal affecté est aussi affecté. Les maladies dominantes seront présentes à chaque génération.

Un exemple de généalogie pour une maladie génétique dominante est présenté à la figure suivante :

 

Pedigree d’une maladie génétique simple dominante : ce que nous voyons

 

 

Pedigree d’une maladie génétique simple dominante: la génétique honnête et réelle derrière ce que nous voyons

 

Maladies génétiques récessives

Les mutations pour les maladies génétiques récessives ne sont pas complètement honnêtes, de sorte que vous n’obtenez pas toujours ce que vous voyez. Les maladies récessives n’affecteront que quelques chiots dans une portée ou chiens au sein d’un pedigree.  Aucun des parents n’est affecté, bien que les deux parents soient, par définition, porteurs de la mutation en question.  Les maladies récessives vont sauter des générations. Les animaux porteurs (M/N) sont « silencieux » : ils sont en bonne santé et ne peuvent être distingués des animaux « clear » (N/N).  Seuls les animaux double mutés (M/M) risquent de contracter la maladie.  Les maladies récessives sont difficiles à éliminer d’une population sans l’aide de tests ADN pour identifier les animaux porteurs silencieux.

Un exemple de généalogie pour une maladie génétique récessive est présenté à la figure suivante :

 

Pedigree d’une maladie génétique simple récessive : Ce que nous voyons

 

 

Pedigree d’une maladie génétique simple récessive : la génétique (pas si honnête) et ce que nous ne voyons pas

 

La « zone grise » génétique

Il est pertinent de garder à l’esprit que nos classifications simplifiées « en noir et blanc » des situations génétiques peuvent être plus nuancées.  Ces catégories sont comme deux formats de chapeaux, un grand et un petit, qui devraient convenir à toutes les tailles de têtes.  Pour certaines maladies génétiques, les chapeaux conviennent, alors que pour d’autres maladies génétiques, le chapeau n’est pas bien ajusté.  Nous commençons alors à parler d’une maladie dominante ou récessive qui présente une « pénétrance variable ».  C’est la zone grise génétique.  Les termes récessif et dominant restent toutefois utiles pour une première approximation, nous continuerons donc à les utiliser.

 Ensuite, il y a l’environnement.  Si tous les chiots d’une portée sont touchés par une maladie, il est très peu probable qu’elle soit d’origine génétique.  Il s’agirait plutôt d’un problème environnemental, d’une maladie infectieuse ou d’une intoxication.  Et pour compliquer encore les choses, l’environnement peut influencer la manière dont une maladie génétique se présente.

 

Maladies génétiques développementales vs dégénératives

Les maladies génétiques peuvent également être classées en fonction du moment où elles affectent l’animal.  Les maladies génétiques développementales apparaissent souvent peu après la naissance ou chez le jeune chiot.  Les maladies génétiques dégénératives affectent l’animal adulte, qu’il soit plus jeune ou plus âgé.  Les maladies génétiques qui sont apparentes avant que l’animal ne soit en âge de procréer sont plus faciles à contrôler et à éliminer d’une race parce que les animaux affectés ne seront pas utilisés pour la reproduction.  Les maladies génétiques qui affectent les animaux plus tard dans la vie, après les années de reproduction, sont beaucoup plus difficiles à contrôler et à éliminer.  La génétique nocive a souvent déjà été transmise à la génération suivante avant que la maladie ne devienne apparente.  Les maladies génétiques peuvent provoquer chez le chien des symptômes pouvant être légers et contrôlables avec un traitement médical ou alors, sévères et même potentiellement mortels. Les animaux porteurs silencieux (M/N) de maladies génétiques récessives sont historiquement problématiques en raison de la difficulté à les identifier.  Ils mènent une vie normale et en bonne santé, mais lorsqu’ils sont utilisés pour la reproduction, ils peuvent transmettre une copie de M à la génération suivante.

 

La fréquence des maladies génétiques simples chez les chiens

Il est vrai que les maladies génétiques simples se retrouvent à une fréquence plus élevée dans nos populations de chiens domestiques que chez l’Homme, en particulier chez les chiens de race pure. Un exemple de maladie génétique simple chez l’Homme est la fibrose kystique. Il s’agit d’une maladie autosomique récessive avec une fréquence d’environ 1 personne affectée (M/M) sur 3 000 personnes et une fréquence de porteurs (M/N) d’environ 1 personne sur 25.  Pour ce qui est des maladies génétiques simples dans les races de chien, il n’est pas rare d’avoir 1 animal affecté (ou plus) sur 100 et une fréquence d’environ 1 animal (ou plus) sur 10 qui est porteur.  La différence de cette différence de fréquence des maladies génétiques réside dans les génomes simplifiés observés chez le chien en raison du degré de consanguinité observé chez les races de chiens.   La consanguinité est introduite à plusieurs niveaux :

  1. La création de chiens de race pure au cours des 100 à 150 dernières années, avec une définition des normes d’une race et une sélection intensive à partir d’un stock de fondation limité. Il s’agit, par définition, de consanguinité.
  2. Livres généalogiques fermés, dans lesquels les parents doivent être enregistrés avant que la progéniture ne puisse l’être. La race devient une boîte génétique fermée qui exacerbe la consanguinité.
  3. La compétition moderne de chiens représente une arène de sélection artificielle dans laquelle les chiens gagnants deviendront les parents de la prochaine génération d’animaux. Avec la sélection artificielle, ce sont les gens (nous) qui décident quels animaux vont transmettre leur génétique (bonne ou mauvaise) à la génération suivante.
  4. Les inégalités entre la reproduction masculine et féminine permettent au chien mâle gagnant de répandre sa génétique (bonne et mauvaise). Ce phénomène est connu sous le nom de « popular sire effect ».

 

Mutations génétiques

La nature des mutations mérite quelques mots d’explication. Une mutation génétique implique une modification d’une séquence d’ADN.  Les mutations représentent les variations naturelles de notre ADN dont nous avons besoin pour survivre, nous adapter et évoluer en tant qu’espèce.  Les mutations associées à la reproduction naturelle permettent une sélection naturelle via la « survie du plus apte ».  Une mutation de substitution est une mutation impliquant le remplacement simple d’une lettre par une autre, de l’une des 3 milliards retrouvées dans le texte d’ADN qui constitue notre génome (ou celui d’un chien). Une mutation d’insertion (ou de délétion) correspond à l’addition (ou à l’élimination d’une ou de plusieurs lettres dans notre texte d’ADN.   Dans chaque cas, qu’il s’agisse d’une mutation par substitution, insertion ou délétion, le texte de l’ADN est modifié et ne raconte plus tout à fait la même histoire.  Le changement peut être bon, mauvais ou indifférent (neutre) pour l’animal.  Les mauvaises mutations sont nombreuses et pourraient avoir des retombées désastreuses, à l’exception du fait que Dame Nature a conservé un « as » génétique en nous donnant deux copies de chacun de nos gènes.  Oui, nous avons deux parents pour une raison, veuillez-vous référer à la section Génétique du chien 1.0 : Concepts de base, et n’oubliez pas de remercier vos parents.  Actuellement, les avantages potentiels des quelques bonnes mutations l’emportent sur les inconvénients potentiels des plusieurs mauvaises mutations. Les variations génétiques sont bonnes, tant et aussi longtemps que nous avons la sélection naturelle. Le problème est que, chez les animaux domestiques, nous n’en avons plus.

 

Quelques exemples

Nous pouvons à présent examiner quelques exemples réels de maladies génétiques observées chez le chien.  Pour une liste complète des maladies génétiques simples du chien, avec descriptions et références, veuillez-vous référer à http://labgenvet.ca/maladies-genetiques-chiens/.

 

PRA de Type 1 (Épagneuls nains continentaux / Papillons)

L’atrophie progressive de la rétine (PRA en anglais) désigne un groupe de maladies génétiques affectant la rétine et impliquant la dégénérescence progressive des cellules réceptrices de la lumière de la rétine de types cônes et bâtonnets.

Les cellules réceptrices en bâtonnets détectent la lumière faible et sont utiles pour la vision nocturne ainsi que pour la vision périphérique.  Les cellules réceptrices en cônes détectent la vision des couleurs et sont utiles pour la vision diurne.  La PRA de type 1 de l’épagneul nain continental est une maladie génétique de la rétine pour laquelle les signes cliniques apparaissent pour la première fois vers l’âge de 4 à 6 ans. Puisque que les cellules réceptrices en bâtonnets sont les premières à être affectées, les chiens double mutés commenceront par perdre leur vision nocturne et périphérique. Le développement de la maladie est lent, mais progressif ; les cellules réceptrices en cônes sont éventuellement atteintes et les chiens commencent à perdre leur vision du jour. Un chien atteint peut conserver une vision limitée pendant plusieurs années, mais la maladie aboutit généralement à la cécité.

L’épagneul nain continental / Papillon est un petit épagneul décrit comme amical, alerte et heureux par l’American Kennel Club.  Bien que les épagneuls nains continentaux soient une race ancienne, la PRA de Type 1 les affectant est une maladie nouvellement reconnue, décrite pour la première fois dans la littérature scientifique en 1995.  C’est un exemple d’une maladie génétique qui n’a été observée que chez une seule race.  Génétiquement, le PRA de Type 1 se comporte comme une maladie génétique autosomique récessive typique, où les chiens atteints de la maladie sont double muté M/M et les chiens non malades sont « clear » N/N ou porteurs M/N.

La PRA-Type-1 est causée par une mutation assez compliquée du gène CNGB1 qui combine une délétion et une insertion et qui a été décrite en 2013.  Les clubs de la race épagneul nain continental en Amérique du Nord sont particulièrement actifs pour tenter d’éliminer la mutation de leurs animaux reproducteurs.  Chez Labgenvet, nous effectuons nos tests par séquençage d’ADN, ce qui permet d’identifier facilement les animaux N/N, M/N et M/M.  Depuis 2016, nous avons testé plus de 80 échantillons envoyés par les éleveurs d’épagneuls nains continentaux pour cette maladie.  Voici des profils de séquençage d’ADN représentatifs et les fréquences de mutation que nous avons pu voir à Labgenvet :

 

Bien que la probabilité d’avoir un animal double muté M/M présentant un risque de dégénérescence rétinienne soit faible, la probabilité d’avoir un animal porteur M/N est en fait assez élevée.  Ces probabilités seront réduites avec le temps, car les éleveurs d’Épagneuls nains continentaux / Papillons continuent d’utiliser le test ADN pour les aider dans leurs décisions d’accouplement.

 

Hypersensibilité aux médicaments (MDR1)

L’hypersensibilité aux médicaments (ou MDR1) est une maladie génétique dans laquelle les chiens porteurs de mutations dans le gène ABCB1 (également appelé gène MDR1) sont hypersensibles aux médicaments vétérinaires couramment utilisés.  Pour cette raison, elle est considérée comme une maladie génétique pharmacologique.  Le gène MDR1 code pour une protéine de transport qui protège le cerveau des petites molécules toxiques en les fixant et en les transportant hors du cerveau.  Un chien avec deux copies mutées du gène MDR1 est particulièrement sensible à la toxicité de toute une gamme de médicaments couramment utilisés en médecine vétérinaire, notamment les médicaments antiparasitaires (lactones macrocycliques comme l’ivermectine), les antibiotiques (comme l’érythromycine), les médicaments antidiarrhéiques (tels que le lopéramide), les tranquillisants (tels que l’acépromazine), les opioïdes (tels que le butorphanol) et d’autres médicaments, y compris les agents chimiothérapeutiques anticancéreux (tels que la vincristine, la vinblastine, la doxorubicine).  Les signes de toxicité peuvent inclure une perte de vigilance, une salivation excessive, une dilatation des pupilles, des tremblements, une ataxie, des convulsions, un ralentissement du rythme cardiaque, un coma, un arrêt respiratoire et la mort.  Notez que les signes de toxicité sont beaucoup plus sévères chez l’animal double muté, mais sont parfois signalés chez des animaux porteurs d’une seule mutation.   C’est pour cela que l’hérédité de l’hypersensibilité aux médicaments est considérée comme dominante avec une pénétrance variable.  Alors, bien que l’animal double muté (M/M) soit le plus à risque de présenter une toxicité sévère pour les médicaments, il convient toutefois de faire preuve de prudence lors de l’administration de médicaments à des animaux porteurs (M/N).

La mutation de MDR1 se retrouve chez un certain nombre de races de chiens, principalement de type berger et colley ou de leurs croisements.  Ces races comprennent : Berger allemand, Berger américain miniature, Berger anglais, Berger australien, Berger australien miniature, Berger blanc suisse, Berger des Shetland, Berger McNab, Berger Picard, Border Collie, Bouvier australien, Chinook, Colley, Colley à poil court, Collie à poil long, Koolie, Lévrier de soie, Lévrier whippet à poil long, Old English Sheepdog (Bobtail), Ryukyu Inu, Shiloh Shepherd, Waller.

Cette liste de races indique que la mutation à l’origine du problème est assez ancienne et qu’elle s’est produite avant la ségrégation des races de type berger de leur forme actuelle.

La mutation à l’origine de la MDR1 est une délétion de quatre bases dans le gène ABCB1. Pour qu’une intoxication se produise, les chiens doivent recevoir un produit pharmacologique. Les chiens qui sont « clear » (N/N) pour la mutation auront une tolérance normale aux médicaments. Les chiens qui ont une copie normale et une copie mutée de la mutation (M/N) semblent avoir une tolérance quelque peu réduite (c’est-à-dire une toxicité accrue) aux médicaments. Le véritable problème clinique et l’animal à qui il faut éviter de donner des médicaments est l’animal double muté (M/M), pour lequel des doses de médicaments normalement sans danger deviennent hautement toxiques. La mutation a été signalée en 2001.  Les éleveurs et les vétérinaires ont donc eu accès à des tests ADN pour identifier les porteurs et les animaux à risque depuis près de vingt ans maintenant.  Malgré cela, nous observons toujours des animaux M/N et M/M.

Les statistiques et les profils de séquençages suivants ont été rassemblés sur plus de 400 échantillons à Labgenvet :

 

 

Myélopathie dégénérative

La myélopathie dégénérative (MD) est une maladie dégénérative neuromusculaire causée par une mutation génétique identifiée chez de nombreuses races de chien.  Les facteurs environnementaux ainsi que d’autres facteurs génétiques peuvent contribuer à l’apparition et à la progression de la maladie.  La MD est une maladie qui affecte la substance blanche de la moelle épinière et est équivalente à la sclérose latérale amyotrophique (SLA), également connue sous le nom de maladie de Lou Gehrig chez l’Homme.  Les chiens atteints commencent généralement à présenter des symptômes d’atrophie musculaire progressive vers l’âge de 7 à 9 ans, avec une perte initiale de coordination des membres postérieurs.  Ils peuvent perdre leur mobilité six mois à deux ans après l’apparition des premiers signes cliniques et les gros chiens présentant une progression plus rapide des symptômes que les petits chiens.  La douleur n’est pas associée à la progression des symptômes.  La maladie peut évoluer au point où l’animal devienne incontinent et éventuellement paraplégique.  Il n’y a pas de traitement.  Souvent, l’animal affecté est euthanasié pour des raisons humanitaires avant d’arriver à ces derniers stades.

La MD chez les chiens est un exemple de maladie génétique qui suit (plus ou moins) une génétique simple ou mendélienne.  La mutation de l’ADN liée à la MD est une simple substitution d’une lettre par une autre, trouvée dans le gène SOD1. Cette mutation a été identifiée chez plus de 180 races de chiens.  Je ne les énumère donc pas toutes.  La MD est considérée comme une maladie autosomique récessive à pénétrance variable.  Des chiens de plusieurs races sont particulièrement à risque de développer la MD lorsqu’ils sont double mutés (M/M).  Parmi ces races figurent, entre autres, le Berger allemand, le Bouvier bernois et le Boxer.  Pour ce qui est des autres races, les chiens peuvent être M/M pour la mutation du gène SOD1, mais peuvent développer ou non la myélopathie dégénérative selon des facteurs génétiques supplémentaires appelés gènes modificateurs.  Un exemple est le Welsh Corgi Pembrooke.  Les Corgis M/M pour la mutation du gène SOD1 peuvent présenter des signes cliniques de MD à l’âge de 7 à 9 ans ou peuvent être exempts de signes à l’âge de 15 ans.  La susceptibilité accrue semble être due à la présence d’une mutation dans un gène modificateur qui a été identifié chez les Corgis.  Malheureusement, les gènes modificateurs d’autres races, même s’ils ne sont encore que suspectés, ne sont pas encore identifiés.  Le Bouvier bernois est une autre race qui mérite d’être mentionnée.  En effet, une seconde mutation dans le gène pouvant entraîner une augmentation de risques et de symptômes de MD a été identifiée chez cette race.  Cette seconde mutation n’est pas observée chez les autres races.  La génétique simple n’est donc pas toujours simple. Cette situation chez le chien demeure toutefois moins complexe que la génétique de la SLA chez l’Homme, où il existe plus de 150 mutations documentées dans le gène SOD1 humain avec au moins 5 gènes modificateurs associés différents.

Il y a plusieurs aspects pratiques concernant la MD chez les chiens qui méritent d’être mentionnés.  C’est une maladie récessive qui survient plus tard dans la vie, après les années de reproduction de l’animal.  Bien entendu, les animaux doubles mutés M/M présentant des symptômes posent un problème.  Mais les animaux porteurs non identifiés (M/N) constituent un problème supplémentaire, en particulier en ce qui concerne la lutte contre la maladie chez une race.  Si les animaux M/N sont insciemment utilisés pour la reproduction, il y a de fortes chances que la mutation soit transmise à la génération suivante. Plus problématique encore, si deux animaux M/N sont reproduits ensemble, il y a une chance sur quatre de produire des chiots double mutés M/M à risque de développer MD plus tard dans la vie.  Et le cycle de la maladie se poursuit.  Ces chiots existent parce que je vois leur ADN ; je sais qu’à 7 ou 9 ans, ils seront emmenés dans une clinique vétérinaire parce qu’ils commencent à avoir la perte de coordination des membres postérieurs.

Bien que les animaux porteurs non identifiés soient un problème, dès que ceux-ci sont identifiés (généralement par un test ADN), ils deviennent beaucoup moins problématiques. Les animaux porteurs ne courent aucun risque de développer la maladie et s’ils sont reproduits avec des animaux « clear » N/N, il n’y a aucun risque de produire des chiots double mutés M/M.  Comme je tiens souvent à dire aux éleveurs, l’identification d’un animal porteur (M/N) est une bonne nouvelle, même s’ils auraient bien évidemment préféré identifier un animal « clear »  (N/N).  C’est l’identification de l’animal porteur qui est important.

Quoi qu’il en soit, en raison du nombre de races de chiens porteurs de la mutation SOD1, la fréquence de la mutation observée au sein des races, de l’âge tardif de la maladie, de la génétique « simple » plutôt compliquée ainsi que de la nature décentralisée de l’élevage de chiens, il faudra de nombreuses années avant que la MD et sa mutation soient éliminées de nos races de chiens.

Les profils de séquençage de l’ADN et les fréquences des animaux N/N « clear », M/N (porteurs) et M/M (double mutés) pour la mutation MD, sur une base de plus de 600 chiens testés à Labgenvet, sont les suivants :

 

La connaissance est un pouvoir et le pouvoir est une responsabilité

Nos connaissances sur la base mutationnelle des maladies génétiques simples chez le chien augmentent chaque année.  Avec les bons tests ADN validés, nous avons maintenant le pouvoir d’identifier les animaux porteurs (M/N).  Nous pourrions, en théorie, éliminer une maladie génétique simple d’une race donnée au sein d’une génération d’élevage et éliminer la mutation causant la maladie en deux générations.  Le défi consiste à assumer cette responsabilité.

 

Les maladies génétiques ne sont pas toujours aussi simples

Ce que j’ai présenté jusqu’ici est valable pour la génétique simple ou mendélienne, où un seul gène muté cause la maladie.  Mais il existe plus de 20 000 gènes codant pour des protéines dans le génome du chien et les gènes ne fonctionnent pas isolément.  Les maladies génétiques complexes, impliquant la contribution de mutations dans plusieurs gènes ainsi que des apports environnementaux, ne suivent pas les règles génétiques simples dont nous venons de parler.  La dysplasie de la hanche chez le chien est un exemple de maladie génétique complexe, avec de multiples apports génétiques (encore indéterminés) et une forte implication environnementale.  Les problèmes de santé associés à des conformations exagérées (visage court, pattes courtes, queue courte, dos long, oreilles tombantes, etc.) sont en fait des maladies génétiques qui se retrouvent dans le grand désordre de conformation des races.  La vie et la génétique ne sont pas toujours simples, même si nous souhaitons qu’elles le soient.

© 2018 David W. Silversides