Ataxie spinocérébelleuse (liée à ITPR1)
Gène : ITPR1
Mode de transmission : Autosomique récessif
Pour une maladie génétique autosomique récessive, un animal doit avoir deux copies de la mutation en question pour être à risque de développer la maladie. Les deux parents d’un animal affecté doivent être porteurs d’au moins une copie de la mutation. Les animaux qui n’ont qu’une seule copie de la mutation ne risquent pas de développer la maladie, mais ils sont des animaux porteurs qui peuvent transmettre la mutation à leur descendance.
Mutation : Insertion, gène ITPR1 (variation de répétition microsatellite): expansion de GAA répétition dans intron35-36, Chr.20.
Système médical : Neurologique
Race : Spinone italiano
Âge d’apparition des signes cliniques :
Une maladie neurodégénérative héréditaire autosomique récessive est connue depuis plus de 30 ans chez le Spinone italien. Les chiots atteints présentent des signes cliniques dès l’âge de quatre mois, notamment une démarche instable, des mouvements exagérés (hypermétrie), un balancement du tronc et une absence de réflexe de menace. Ces déficits s’aggravent progressivement et aboutissent à une incapacité à se tenir debout ou à marcher, conduisant souvent à l’euthanasie avant l’âge d’un an.
Des études moléculaires ont identifié une expansion d’une répétition microsatellite au sein d’un intron du gène ITPR1. Cette expansion est présente en deux copies chez les animaux atteints et en une seule copie chez les animaux porteurs obligatoires mais non atteints. Les sites microsatellites sont des éléments génétiques normaux, mais relativement instables, présents dans le génome, et cette instabilité peut être à l’origine de maladies génétiques. Chez la race Spinone italienne, le microsatellite de type sauvage (normal) du gène ITPR1 est constitué de 7 à 22 répétitions GAA, tandis que le microsatellite mutant présente une expansion de cette répétition, pour donner de 300 à 650 copies. Des études d’expression génique réalisées sur des tissus prélevés chez des chiens atteints ont montré une expression réduite, mais non absente, du gène ITPR1 dans les cellules de Purkinje du cervelet. Le gène ITPR1 code pour une protéine de canal calcique intracellulaire qui est un récepteur de la signalisation IP3 et qui intervient dans la régulation des concentrations intracellulaires de Ca2+. L’expression correcte d’ITPR1 est particulièrement importante dans le cervelet, et une expression perturbée est l’une des causes de l’ataxie spinocérébelleuse observée chez l’homme.
La fréquence actuelle de la mutation ITPR1 au sein de la population italienne de Spinone n’a pas été rapportée, mais la disponibilité d’un test ADN pour la mutation et d’un test de liaison plus ancien a permis aux éleveurs de réduire drastiquement l’incidence de la maladie par sélection. L’éradication définitive de la maladie reste cependant une question ouverte, car l’expansion périodique de sites microsatellites normaux est une cause connue de réapparition de maladies ataxiques similaires chez l’humain.
Références :
Lien OMIA : [2097-9615]
Cocostîrc V, Paștiu AI, Pusta DL. (2023) An overview of canine inherited neurological disorders with known causal variants. Animals (Basel) 13:3568. [38003185]
Stee K, Van Poucke M, Lowrie M, et al. (2023) Phenotypic and genetic aspects of hereditary ataxia in dogs. J Vet Intern Med 37:1306-1322. [pm/37341581]
Forman OP, De Risio L, Matiasek K, et al. (2015) Spinocerebellar ataxia in the Italian Spinone dog is associated with an intronic GAA repeat expansion in ITPR1. Mamm Genome 26:108-17. [pm/25354648]
Wheeler S, Rusbridge C. (1996) Neurological syndrome in Italian spinones. Vet Rec. 138:216. [pm/8686161]
Avec les contributions de : Sara Michelle Goulet et Anne Bohan Lu, Promotion de 2030, Faculté de médecine vétérinaire, Université de Montréal.